Мужской псевдогермафродитизм

Мужской псевдогермафродитизм возможно следствием недостатка тестостерона из-за: (1) недостатка тестикулярной дифференцировки (тестикулярный дисгенез); (2) нарушения секреции тестостерона либо АМГ; (3) понижения чувствительности органов-мишеней к тестостерону и ДГТ либо АМГ; (4) нарушению конверсии тестостерона в ДГТ.

Резистентность яичек к чХГ и ЛГ

Мужская половая дифференцировка зависит от продукции тестостерона фетальными клетками Лейдига. В критический период мужской половой дифференцировки секреция тестостерона клетками Лейдига находится под влиянием плацентарного чХГ, а после этого, на протяжении гестации, — фетального ги-пофизарного Л Г.
Случаи обычного развития мужских половых органов у XY плодов с анэнцефалией, отсутствием гипофиза либо врожденным гипоталамическим ги-попитуитаризмом разрешили высказать предположение, что мужская половая дифференцировка у человека происходит независимо от секреции фетальных гонадотропинов.
Отсутствие, гипоплазия либо нечувствительность клеток Лейдига к чХГ-ЛГ ведет к недостатку продукции тестостерона и мужскому псевдогермафродитизму. Выраженность нарушения строения гениталий функционально отражает степень понижения продукции тестостерона. Фенотип значительно варьирует: наиболее выраженные формы нарушения с женским строением гениталий; умеренные формы, при которых отмечается микропенис; лица мужского пола с обычным строением наружных гениталий и гипергонадотропным гипогонадизмом в период пубертата; наконец, в наиболее тяжелых случаях — неопущение яичек. Яички в большинстве случаев мелких размеров по окончании пубертата, в них снижено количество либо отсутствуют клетки Лейдига, обычные клетки Сертоли, и в семенных канальцах не отмечается показателей сперматогенеза. Было продемонстрировано, что обстоятельством отсутствия, гипоплазии либо нечувствительности клеток Лейдига у части больных возможно мутация гена, кодирующего рецептор чХГ-ЛГ, причем это было и на животной модели. У многих больных с таким недостатком отмечается женское строение наружных гениталий и маленькое слепо заканчивающееся влагалище. Отмечается полная регрессия мюллеровых протоков; у некоторых больных кроме того с минимальной маскулинизацией наружных половых органов обнаруживаются дериваты вольфовых протоков. У больных постпубертатного возраста повышены базальные концентрации гонадотропинов, равно как и ответ на стимуляцию ГнРГ Содержание 17а-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона низкое, и введение чХГ ведет к маленькому либо нулевому увеличению концентраций тестостерона либо его предшественников. У двух сиблингов с наиболее выраженными клиническими проявлениями этого синдрома была обнаружена гомозиготная миссенс мутация экзона 11-го гена рецептора Л Г. Эта мутация приводила к замене аланин-на-пролин в кодоне шестого трансмембранного домена рецептора Л Г и формированию нефункционального рецептора. Позднее была обрисована другая инактивирующая мутация в неродственных семьях с резистентностью к Л Г. Изучения больных с клиническими и биохимическими проявлениями гипоплазии клеток Лейдига продемонстрировали, что обстоятельства этого синдрома гетерогенны; ими смогут быть как мутации вне кодирующего региона рецептора чХГ-ЛГ, так и мутации других специфических для клеток Лейдига генов. У больных с частичной инактивацией рецептора ЛГ определение концентраций половых стероидов возможно не в полной мере специфично, но генетический анализ рецептора ЛГ информативен.
Лечение зависит от возраста постановки диагноза и степени маскулинизации. Для больных с женским строением наружных гениталий в большинстве случаев выбирается женский пол, не смотря на то, что половой холмик (phallic primordiurri) отвечает на терапию тестостероном. У больных с в основном мужским типом строения гениталий лечение тестостероном ведет к формированию пениса и вирилизации больного в период пубертата.

Мужской псевдогермафродитизм

Недостатки андроген-зависимых тканей-мишеней

Сравнительно не так давно был узнан сложный механизм действия стероидных гормонов на клеточном уровне. Вольный тестостерон попадает в клетку-мишень и подвергается 5а-редукции до ДГТ. ДГТ связывается с внутриклеточным андрогенным рецептором, индуцирует конформационные трансформации, каковые стимулируют выброс белков теплового шока, ядерный транспорт, димеризацию и связывание со специфическими для гормонов ответными элементами ДНК. Это инициирует транскрипцию, трансляцию и синтез белков, каковые реализовывают андрогенное воздействие. Недостаточный андрогенный эффект в органе-мишени и формирование 46, XY НПР смогут быть связаны с аномалиями активности 5сх-редуктазы, трансформации комплекса стероид-рецептор, рецепторного связывания ДГТ, связывания комплекса рецептор-лиганд с ДНК, транскрипционных корегуляторов, транскрипции, экспортации либо трансляции.

Мужской псевдогермафродитизм

Резистентность конечных точек приложения андрогенов (недостатки андрогенных рецепторов)

Синдром полной резистентности (нечувствительности) к андрогенам и его варианты
Синдром полной резистентности (нечувствительности) к андрогенам характеризуется кариотипом 46, XY, билатериальными яичками, отсутствием либо гипоплазией вольфовых протоков, женским типом строения наружных половых органов с недоразвитыми малыми половыми губами и клитором, слепо оканчивающимся влагалищем и отсутствующими либо рудиментарными мюллеровыми производными (33%). На протяжении пубертата развиваются характерные женские вторичные половые показатели, но менархе не наступает.
Лобковое и подмышечное оволосение в большинстве случаев редкое и у одной трети больных всецело отсутствует. Пациентки в большинстве случаев выше среднего женского роста (средний рост пациенток 162,3 см). У некоторых больных отмечается вариант заболевания, при котором отмечается некоторое повышение клитора. В период пубертата у них, кроме развития груди и женского строения, может наблюдаться умеренная вирилизация.
На протяжении эмбриогенеза резистентность к андрогенам предотвращает маскулинизацию наружных половых органов и дифференцировку вольфовых протоков. Поврежденные рецепторы смогут сохранять некоторую остаточную активность и отвечать на высокие местные концентрации тестостерона in vivo, что растолковывает обнаружение производных вольфовых протоков у некоторых больных с очевидной полной резистентностью к андрогенам. Секреция АМГ фетальными клетками Сертоли ведет к регрессу мюллеровых протоков. Так, пораженные лица рождаются с женскими гениталиями и слепо заканчивающимся влагалищем. В период пубертата в следствии резистентности к андрогенам увеличивается секреция Л Г с последующим увеличением концентраций тестостерона и эстрадиола. Эстрадиол образуется благодаря периферической конверсии из тестостерона и андростендиона, и напрямую секретируется яичками. Нечувствительность к андрогенам в сочетании с повышенной тестикулярной секрецией эстрадиола и конверсией андрогенов в эстрогены ведет к формированию женских вторичных половых показателей на протяжении пубертата. Время пубертатного ростового скачка такое же, как и у здоровых девочек.
Ген андрогенного рецептора локализуется на Х-хромосоме между Xq11 и Xq13. Ген складывается из восьми экзонов, пронумерованных от 1 до 8. Экзон 1 кодирует аминокислотный терминальный конец протеина андрогенного рецептора, и считается, что он играет роль в регуляции транскрипции. Экзоны 2 и 3 кодируют ДНК-связывающий сегмент типа цинковые пальцы белка адрогенного рецептора. 5-часть экзона 4 носит название шарнира и участвует в связывании с ядром клетки. Экзоны 5-8 специфичны карбоксильному терминальному концу андрогенного рецептора, который есть андроген-связывающим доменом. Ген содержит 8 сериновых остатков, каковые смогут быть фосфорилированы, 3 лизиновых остатка, каковые смогут быть ацетилированы, и 2 лизиновых остатка, каковые смогут быть сумойлированы. Обрисовано более 600 мутаций андрогенного рецептора.
У больных с полной нечувствительностью к андрогенам возможно гетерогенность в отношении связывания ДГТ с андрогенным рецептором.
Обрисованы рецептор-негативные и рецептор-позитивные больные с этими качественными недостатками рецептора, как термолабильность, нестабильность и нарушение связывающей способности, и больные с практически обычным связыванием.
Анализ гена андрогенного рецептора пролил свет на базу гетерогенности рецепторной функции, отмеченную при изучении больных с полной резистентностью к андрогенам. Больные с рецептор-негативной формой полной нечувствительности к андрогенам по большей части имеют точечные мутации либо замещения в 5-8-м экзонах, кодирующих андроген-связывающий домен рецептора; в лиганд-связывающем регионе андрогенного рецептора отмечается много миссенс мутаций.
Другие генетические недостатки, такие как делеции, мутации донорского сплайс-сайта и точечные мутации, вызывающие преждевременное окончание кодонов, реже видятся в данной группе больных. Мутации 1-го экзона в большинстве случаев приводят к полной нечувствительности к андрогенам; практически все они приводят к преждевременной остановке кодона, в следствии чего формируется неполноценный нефункциональный рецептор. Мутации 3-го экзона (который кодирует ДНК-связывающий сегмент андрогенного рецептора) ассоциируются с обычным связыванием андрогенного лиганда с рецептором, но с невозможностью комплекса лиганд-рецептор связаться с ДНК и инициировать транскрипцию мРНК. Эти мутации приводят к рецептор-позитивной полной нечувствительности к андрогенам. Фенотип пораженных больных в большинстве случаев коррелирует с изучениями андро-генных рецепторов in vitro и с транскрипционной активностью комплекса лиганд-андрогеновый рецептор.
К другим факторам, каковые играют роль в вариантах генотипа-фенотипа, возможно отнести соматический мозаицизм, транскрипционные корегуляторные протеины и другие модифицирующие гены. Соматические мутации — мутации, каковые происходят по окончании формирования зиготы — приводят к наличию как обычных, так и мутированных андрогеновых рецепторов. Благодаря наличия обычных рецепторов, у таких больных в период пубертата может наступить вирилизация, кроме того в случае если в юные годы у них была явная клиническая картина полной нечувствительности к андрогенам.
Диагноз полной нечувствительности к андрогенам возможно заподозрен на основании клинических изюминок. До пубертата диагноз возможно предположить у фенотипических девочек с образованиями, напоминающими яички, в паховых каналах либо половых губах. Приблизительно 1% дам с паховыми грыжами имеют резистентность к андрогенам. В постпубертатном возрасте у больных отмечается первичная аменорея, обычное развитие молочных желез и отсутствующее либо редкое лобковое либо подмышечное оволосение. Ручной осмотр либо УЗИ подтверждает отсутствие шейки и тела матки.
Полную и неполную формы резистентности к андрогенам нужно отличать от других форм 46, XY НПР, появляющихся благодаря недостатка андрогенов либо 5?-редуктазы. В настоящее время нет доступных, стремительных способов определения чувствительности к андрогенам in vivo либо in vitro. Предположить диагноз возможно на основании клинических проявлений, домашнего анамнеза и повышенных базальных и чХГ-стимулированных концентраций тестостерона на фоне обычных концентраций ДГТ. У новорожденных с полной нечувствительностью к андрогенам не отмечается увеличения содержания ЛГ и тестостерона, и у них не отмечается постнатального подъема концентраций этих гормонов, как это не редкость у здоровых детей и у лиц с неполной чувствительностью к андрогенам.
Недостаточное понижение содержания глобулина, связывающего половые стероиды, по окончании приема анаболического стероида станозола было предложено применять в качестве биологического теста на резистентность к андрогенам. Но имеется очень мало данных, подтверждающих возможность его применения. Помимо этого, у ряда больных с неполной нечувствительностью к андрогенам результаты теста смогут быть такие же, как у здоровых лиц. Было кроме этого предложено применять увеличение концентраций АМГ в качестве маркера андрогенной нечувствительности и андрогенного недостатка, но данный гормон возможно повышен и при других формах 46, XY НПР. Высокой диагностической точностью владеет применение определения связывающей способности андрогенов и трансактивации, но это долгие, трудоемкие и не везде доступные способы. Анализ мутаций гена андрогенного рецептора в настоящее время доступен во многих коммерческих лабораториях.
У мелких детей с неизвестными гениталиями, вопрос определения пола которых достаточно сложен, мы проводим клиническое изучение: введение тестостерона энантата в масляном растворе внутримышечно каждые 4 недели в течение 3 месяцев, это оказывает помощь оценить чувствительность к андрогенам и выяснить возможности предстоящего роста полового члена. При сохранной чувствительности к андрогенам по окончании для того чтобы курса лечения протяженность полового члена возрастает не меньше чем на 1 см.
Лечение больных с полной нечувствительностью к андрогенам содержится в подтверждении и закреплении их женской половой идентификации. В связи с увеличением риска гонадных неоплазий продемонстрирована кастрация — не имеет значения до либо по окончании пубертата. В случае соматического мозаицизма более оправданно проводить гонадэктомию до пубертата, дабы избежать вероятной вирилизации в период полового созревания. У больных, перенесших орхиэктомию, в пубертате нужно затевать заместительную терапию эстрогенами. Как правило хирургическая пластика влагалища не нужно. При необходимости возможно расширить влагалище дилатацией при помощи пластикового муляжа.

Синдром частичной резистентности (нечувствительности) к андрогенам и его варианты (синдром Рейфенштейна)
У больных с частичной нечувствительностью к андрогенам отмечается широкий спектр фенотипических проявлений в зависимости от степени маскулинизации. На протяжении рождения наружные гениталии смогут варьировать от неизвестных со слепо заканчивающимся влагалищем до гипопластичных мужских. Существует вариабельность маскулинизации пораженных мужчин кроме того среди родственников. Производные мюллеровых протоков отсутствуют, и присутствуют производные вольфовых протоков, но они в большинстве случаев гипопластичны. На протяжении пубертата наступает не сильный вирилизация, появляется лобковое и подмышечное оволосение, довольно часто начинается гинекомастия. Наиболее распространенный фенотип в постпубертате — мужской, с перинеоскротальной гипоспадией и гинекомастией. Лобковое и подмышечное оволосение в большинстве случаев обычное. Яички в большинстве случаев остаются маленьких размеров и отмечается азооспермия как следствие недоразвития терминальных клеток. В юные годы отмечаются повышенные концентрации ЛГ и тестостерона, чего не бывает у больных с полной андрогенной нечувствительностью. По окончании пубертата, как и у больных с полной нечувствительностью к андрогенам, отмечаются повышенные концентрации ЛГ, ФСГ, тестостерона и эстрадиола. Однако, не обращая внимания на повышенные концентрации эстрадиола, выраженность феминизации этих больных меньше если сравнивать с тем, как это не редкость при полной нечувствительности к андрогенам.
Изучение андрогенных рецепторов у этих больных в большинстве случаев разрешает заметить качественные либо количественные аномалии связывания андрогенов. Разумеется, что мутации, приводящие к частичному понижению действия андрогенов, будут обстоятельством неполной вирилизации. Как уже отмечалось выше, наилучшей корреляцией с фенотипом владеет степень нарушения транскрипционной активности комплекса лиганд-андрогенный рецептор. Широкий спектр разных мутаций может приводить к одному и тому же фенотипу, а специфическая мутация возможно ассоциирована с различным фенотипом у пораженных больных. В общем к частичной (а не полной) нечувствительности к андрогенам чаще приводят точечные мутации, из-за которых происходит замена аминокислот. Deeb с соавт. изучили 111 больных с частичной нечувствительностью к андрогенам. Из 111 больных, ДНК которых была изучена, мутации были выяснены лишь у 27 (24%). У многих больных с отысканными мутациями имелось нарушение связывания ДГТ с ан-дрогенным рецептором. Исследователи подтвердили, что фенотип весьма вариабелен и не зависит от генотипа. Перед окончательным определением пола в раннем детстве всем больным с верифицированной частичной нечувствительностью к андрогенам нужно проводить пробное лечение тестостероном, особенно в случае соматического мозаицизма, в то время, когда смогут находиться обычные рецепторы к андрогенам. Из-за частичной чувствительности к андрогенам этим больным смогут потребоваться более высокие дозы андрогенов если сравнивать с простыми, поскольку было продемонстрировано, что во многих случаях они отвечают на высокие дозы тестостерона. В случае если принято решение растить ребенка в женском поле, направляться выполнить до пубертата гонадэктомию, дабы избежать вероятного риска вирилизации в период полового созревания. Информацию о долгом наблюдении больных с частичной нечувствительностью к андрогенам свидетельствуют, что многие больные недовольны своих полом, независимо от того, в женском либо мужском поле они воспитаны. Bouvettier с соавт. подчернули, что у лиц, воспитанных в мужском поле, довольно часто отмечается значительное понижение всех аспектов сексуальной функции.

Андрогенная резистентность у мужчин с обычным строением наружных гениталий

Частичная нечувствительность к андрогенам обрисована у бесплодных мужчин с обычным мужским фенотипом, у которых довольно часто начинается гинекомастия. У некоторых из них имеются обычные концентрации ЛГ и тестостерона, что отличает их от больных с нечувствительностью к андрогенам. Бесплодие возможно единственным проявлением андрогенной нечувствительности у этих обычных во всех остальных отношениях мужчинах. В одной пораженной семье имелось 5 фенотипических мужчин с гинекомастией и малым пенисом. Концентрации тестостерона были повышены, и было распознано маленькое качественное нарушение связывания лиганда. Фертильность была документирована у 4 из этих 5 больных. Это наиболее мягкий вариант нечувствительности к андрогенам.

Мужской псевдогермафродитизм

Недостатки метаболизма тестостерона в периферических тканях; недостаточность 5а-редуктазы-2 (псевдовагинальная перинеоскротальная гипоспадия)

Нарушение конверсии тестостерона в ДГТ есть обстоятельством неповторимого 46, XY НПР. Фенотипически эти больные смогут варьировать от лиц с микропенисом до больных с псевдовагинальной перинеоскротальной гипоспадией. При рождении у больных с наиболее выраженным поражением отмечается мелкий пенис с гипоспадией, хорда, расщепленная мошонка и урогенитальный синус, раскрывающийся в промежности. Присутствует слепо заканчивающееся влагалище, которое раскрывается либо в урогенитальный синус, либо около уретры, сразу после уретрального отверстия. Яички находятся в паховых каналах либо половых губах. Мюллеровы структуры отсутствуют, вольфовы протоки хорошо дифференцированы. В период полового созревания происходит вирилизация; изменяется на более неотёсанный голос, возрастает мышечная масса, возрастает пенис . Расщепленная мошонка делается складчатой и пигментированной. Яички возрастают и опускаются в лабиоскротальные складки, и может начаться сперматогенез. Гинекомастии у этих больных не отмечается. Возможно отметить отсутствие акне, залысин и оволосения на теле и конечностях. Отличительной изюминкой данной формы мужского псевдогермафродитизма есть обрисованная смена тендерной идентификации с женской на мужскую в период пубертата.
По окончании начала полового созревания, у больных с недостаточностью 5а-редуктазы-2 имеются обычные либо повышенные концентрации тестостерона и легко повышенные концентрации ЛГ в крови. Разумеется, недостаточная 5а-редукция тестостерона в ДГТ в критические фазы мужской половой дифференцировки на протяжении внутриутробного развития ведет к неполной маскулинизации урогенитального синуса и наружных гениталий, наряду с этим тестостерон-зависимые вольфовы структуры развиваются нормально. У лиц с гипоспади-ей и/либо микропенисом обрисованы частичные либо умеренные формы недостаточности 5а-редуктазы. У трех сиблингов мужского пола из Швеции, имевших компаундную гетерозиготную недостаточность 5ос-редуктазы-2, отмечалась гипоспадия, скорректированная в младенчестве, и два из них были потом фертильны.
Недостаточность 5ос-редуктазы-2 наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и отмечается генетическая гетерогенность этого энзиматического недостатка. Имеется два типа пораженных лиц: те, у которых отсутствует активность фермента, и те, у которых она определяется, но нестабильна. Два гена катализируют превращение тестостерона в ДГТ, и они названы тип 1 и тип 2. Фермент 1-го типа не экспрессируется у плода, но экспрессируется в коже постнатально до возраста 2-3 лет, и после этого остается на низком уровне до пубертата. В гене 1-го типа не обрисовано мутаций. Изофермент 2-го типа есть энзимом, обнаруживаемым в коже гениталий плода, мужских добавочных железах и простате. У больных с недостаточностью 5а-редуктазы имеется недостаток фермента, для которого оптимальным есть рН 5,5 (тип 2). Ген, кодирующий данный фермент, содержит 5 экзонов и локализуется на хромосоме 2, участок р23. Обрисовано большое количество разных мутаций, включающих делеции, нонсенс, недостатки сплайсинга и наиболее распространенные миссенс мутации. Две трети больных являются гомозиготными по одной мутации, а остальные — компаундные гетерозиготы. Было выдвинуто предположение, что большая вирилизация, отмечающаяся в пубертате, не обращая внимания на ее отсутствие во внутриутробный период, возможно следствием экспрессии и функционирования гена 1-го типа в период полового созревания, что ведет к продукции для того чтобы количества ДГТ в периферических тканях, которое есть достаточным для индукции роста полового члена и других проявлений маскулинизации.
Недостаточность 5сх-редуктазы-2 необходимо заподозрить в случаях мужского псевдогермафродитизма, при которых имеется слепое влагалище, и у мужчин с гипоспадией и микрофаллосом. Диагноз подтверждается обнаружением очень большого соотношения как базальных, так и чХГ-стимулированных концентраций тестостерона и ДГТ. К другим изюминкам, подтверждающим диагноз, особенно у новорожденных, относится повышенное соотношение 5(3:5а метаболитов стероидов С21 и С19 в моче. В некоторых лабораториях возможно кроме этого изучить уровень активности 5а-редуктазы в культуре клеток кожи гениталий и выяснить степень конверсии введенного меченого тестостерона в ДГТ in vivo.
Особенно ответственна ранняя диагностика этого состояния. Учитывая особенности развития данного заболевания, продемонстрирована идентификация в мужском поле, лечение ДГТ либо высокими дозами тестостерона нужно для инициации повышения полового члена. Коррекция гипоспадии обязана проводиться в младенчестве либо раннем детстве. У больных, которым диагноз был поставлен позднее, у которых по окончании пубертата имеется женская идентификация пола, способами выбора лечения остаются пластика гениталий, профилактическая орхиэктомия и заместительная терапия эстрогенами.

Дисгенетичные 46, XY НПР (гениталии без определенного типа строения благодаря дисгенезии гонад)

Формирование двойственного типа строения наружных и внутренних гениталий и образование урогенитального синуса возможно результатом нарушения гонадогенеза яичек. Нарушение гонадогенеза и, следовательно, нарушение вирилизации отмечается у больных с 45, Х/46, XY мозаицизмом, структурными аномалиями Y-хромосомы и разными формами дисгенезии гонад. Больные с 46, XY дисгенезией гонад классифицируются в зависимости от вида нарушения половой дифференцировки, но являются одной из подгрупп мужского псевдогермафродитизма. 46, XY дисгенезия гонад ассоциирована с делецией и мутацией гена SPYна Y-хромосоме, дупликацией гена DAX1 (АНС) на Х-хромосоме, дупликацией WNT4 на хромосоме 1 и делециями на хромосоме 9р- (DMRT1,2) либо 10q-. Помимо этого, к дисгенетичным 46, XY НПР приводят мутации SOX9 (кампомелическая дисплазия), DHCR7 (синдром Смита-Лемли-Опица) и ХН2 (синдром ATR-X: Х-сцепленная талассемия, задержка умственного развития, мелкие яички и двойственный тип строения гениталий).
Благодаря гетерозиготных мутаций супрессор-ного гена опухоли Вильмса дисгенетичный мужской псевдогермафродитизм появляется в ассоциации с рано проявляющимися дегенеративными болезнями почек и гипертензией, и с опухолью Вильмса (синдром Денис-Драша), либо с более поздними болезнями почек и повышенным риском развития гонадобластом из стековых гонад (синдром Фрейзера). При синдроме Дениса-Драша мутации значительно чаще обнаруживаются в экзоне 9 гена WT1. При синдроме Фрейзера мутации происходят в донорском сплайс-сайте интрона 9, что ведет к обратному соотношению KTS+ (лизин-треонин, серин)/КТБ- изоформ белка WT1 в клетках-мишенях. У больных с делецией гена WT1 имеется синдром WARG, и гениталии смогут быть двойственные либо мужские гипопластичные, включая расщепление мошонки, гипоспадию и крипторхизм.
С 46, XY дисгенезией гонад ассоциированы мутации гена, кодирующего SF-1. Аналогично мышам knockout, пораженные лица XY имеют стековые гонады с женской половой дифференцировкой и тяжелой надпочечниковой недостаточностью, проявляющейся в светло синий периоде. Однако у человека в таких случаях обнаруживаются гетерозиготные мутации (присутствующие лишь в одной аллели гена SF-1) и сохранена секреция гонадотропинов (тогда как у knockout мышей имеется гомозиготная мутация Sf-1 и недостаточность гонадотропинов). Была обнаружена гомозиготная мутация SF-1 с вышеописанным фенотипом, но обследованные гетерозиготные члены семьи были здоровы. Гетерозиготная мутация SF-1 была обрисована в случае 46, XY дисгенезии гонад с обычной функцией надпочечников. Эти последние случаи разрешают высказать предположение, что тестикулярная дифференцировка есть более дозозависимой если сравнивать с надпочечниковым онтогенезом. У 46, XX дам с гетерогизотными мутациями отмечается надпочечниковая недостаточность и обычная овариальная функция.

Синдром тестикулярной регрессии (синдром провалившихся сквозь землю яичек, XY-агонадизм, синдром рудиментарных яичек, врожденная анорхия)

Прекращение тестикулярной функции на протяжении критических периодов мужской половой дифференцировки ведет к разным клиническим синдромам в зависимости от того, в то время, когда прервалась функция яичек. С одной стороны клинического спектра этих гетерогенных состояний так называемая XY-дисгенезия гонад — больные 46, XY, у которых тестикулярная функция закончилась до 8-й недели гестации, и в следствии чего сформировались наружные и внутренние гениталии по женскому типу. Иначе — больные с анорхией либо провалившимися сквозь землю яичками, у которых яички были поражены на поздних этапах гестации. У этих больных полностью обычная мужская дифференцировка наружных и внутренних гениталий, но ткань гонад отсутствует.
Диагноз анорхии нужно исключать у всех мужчин с крипторхизмом. Нужным тестом для оценки функциональной активности клеток Лейдига есть введение чХГ, 1000-2000 ед/м2 внутримышечно через сутки в течение 2 недель (всего 7 инъекций). В случае если клетки Лейдига присутствуют, в препубертатном возрасте отмечается подъем концентрации тестостерона от менее чем 20 нг/дл (0,69 нмоль/л) до более чем 200 нг/дл (6,9 нмоль/л).
У детей в возрасте до 4 лет и по окончании 10 лет чувствительным показателем отсутствия ткани гонад являются повышенные концентрации ФСГ. Для определения отсутствия клеток Сертоли и анорхии нужным есть определение концентраций АМГ и ингибина.
Для диагностики отсутствия обратной связи гонад с гипоталамусом и гипофизом возможно применять тест с внутривенным введением 100 мг ГнРГ. У детей с агонадизмом отмечается более выраженное увеличение концентраций ЛГ и ФСГ если сравнивать с детьми препубертатного возраста с обычной функцией гонад. У больных с высокими концентрациями гонадотропинов и отсутствием ответа тестостерона по окончании введения чХГ в большинстве случаев не удается отыскать ткань яичек при хирургических вмешательствах.

Синдром персистирования мюллеровых протоков (недостатки синтеза, секреции либо чувствительности к антимюллеровому гормону)

Данный синдром, видящийся лишь у мужчин и наследующийся по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется наличием обычной мужской половой дифференцировки наружных гениталий и в один момент сохранением производных мюллеровых протоков. Обстоятельствами сохранности мюллеровых производных смогут быть или нарушение синтеза АМГ в клетках Сертоли, или недостатки ответа органа-мишени на АМГ. Ген, кодирующий АМГ, находится на хромосоме 19; обстоятельством заболевания являются многие варианты мутаций гена АМГ, и гена, кодирующего рецептор АМГ. У лиц с мутациями рецептора АМГ имеются сохранные мюллеровы структуры, не обращая внимания на обычное либо высокое содержание АМГ в крови. Лечение содержится в удалении мюллеровых структур.

Ятрогенные химикаты

За последние 50 лет было отмечено повышение частоты нарушения развития и функционирования урогенитального тракта у мужчин. Была выдвинута догадка, что повышение частоты встречаемости репродуктивных аномалий, замечаемых у мужчин, связано с повышением действия эстрогенов, содержащихся в продуктах — как натуральных, так и химического происхождения — на протяжении внутриутробного периода. Было продемонстрировано на грызунах, что р, p’-DDE (дихлородифенилдих-лороэтилен) — основной и постоянный метаболит DDT — связывается с андрогеновыми рецепторами и ингибирует андрогенную функцию. Нужно проводить предстоящие изучения для оценки содержания разных химических и гормональных веществ в окружающей среде, и рисков их действия на формирование аномалий репродуктивной системы.